par: RANDRIHARIMANAMIZARA Ulrick Fineddie [1]
Dans la présente interview, nous parlerons du Docking, de ses succès et de ses défis avec un expert et nous donnerons quelques conseils aux étudiants et aux futurs scientifiques qui s’intéressent à ce sujet.
1) Pourriez-vous vous présenter et nous parler un peu de votre carrière scientifique ?
Je m’appelle Peter Kolb et je suis professeur de chimie pharmaceutique à Marburg. J’ai commencé comme biochimiste, mais j’ai rapidement développé un grand intérêt pour la chimie théorique, la chémoinformatique, etc. Il me semblait simplement plus reproductible de pouvoir contrôler toutes les variables. J’ai toujours fait ma thèse de diplôme sur un sujet expérimental, mais je suis ensuite passé aux méthodes informatiques pour ma thèse de doctorat. Cependant, j’ai toujours effectué moi-même au moins une partie de la vérification expérimentale d’un projet et je pense toujours qu’il est important de toujours vérifier les calculs de manière expérimentale.
2) Pouvez-vous expliquer en quelques mots ce qu’est le "docking" et nous raconter une réussite qui vous a impressionné ?
Le docking est une méthode de calcul qui tente de trouver une pose plausible pour un ligand à petite molécule dans un site de liaison à une protéine et qui évalue numériquement la qualité de l’ajustement. Ainsi, des bibliothèques entières de ligands candidats peuvent être classées (mode haut débit) ou des ligands individuels modifiés et optimisés par le calcul. Je pense que les plus grands succès sont ceux où le docking trouve des ligands qui semblent complètement différents de ceux déjà connus. Voir les références 1 à 3 pour des exemples.
3) À votre avis, quel est le principal défi du docking jusqu’à présent ?
Les nombreux faux positifs. Pour que le docking soit aussi rapide qu’il l’est, les fonctions de notation doivent être très simples. Cela les rend également imprécises. Ainsi, lorsque l’on procède à l’arrimage de grandes bibliothèques, un grand nombre des molécules les mieux classées ne se lieront pas à la protéine d’intérêt dans une expérience.
4) Pouvez-vous nous dire quelques mots sur l’un de vos domaines de recherche actuels ?
Actuellement, nous nous intéressons surtout aux récepteurs couplés aux protéines G, des protéines de signalisation liées à la membrane. Ce sont des protéines hautement allostériques et nous essayons de comprendre comment leur activité peut être influencée par des sites allostériques. Une fois que nous avons identifié un tel site, nous essayons de savoir s’il peut accueillir des ligands, quels pourraient être les ligands naturels et comment ces ligands modifient l’activité du récepteur.
5) Quels conseils pouvez-vous donner aux étudiants qui veulent se lancer dans ce domaine ?
Une solide formation en chimie est essentielle, ainsi que de bonnes connaissances en pharmacologie. Il faut moins de compétences en programmation qu’on pourrait le croire :) Lors du choix d’un sujet de recherche, je suggère de se concentrer sur une (sous-)question biologique au-delà d’un simple criblage de ligands.
Reférences :
[1] Levit Kaplan, A., Confair, D.N., Kim, K. et al. Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with antidepressant activity. Nature 610, 582-591 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05258-z
[2] Lyu, J., Wang, S., Balius T.E. et al. Ultra-large library docking for discovering new chemotypes. Nature 566, 224–229 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
[3] Kolb, P., Rosenbaumb, D.M., Irwin, J.J. et al. Structure-based discovery of beta2-adrenergic receptor ligands. PNAS 106, 6843– 6848 (2009). https://doi.org/10.1073/pnas.081265710