par: Toma Legrand, Parcours « Chemoinformatics for Organic Chemistry », Lisbonne-Strasbourg, 2025
La complexité et l’adaptabilité du cancer en font l’une des maladies les plus difficiles à traiter. Les thérapies conventionnelles comme la radiothérapie et la chimiothérapie échouent fréquemment à distinguer les cellules cancéreuses des cellules saines, entraînant de nombreux effets secondaires indésirables.
Plusieurs approches de thérapie génique ont été approuvées récemment comme remèdes contre le cancer. En coulisses, un certain nombre de méthodes computationnelles, impliquant la chémoinformatique et la bioinformatique, ont rendu ces succès possibles. Des thérapies géniques plus précises, personnalisées et efficaces sont susceptibles de révolutionner l’oncologie.
Une étape spectaculaire vers une médecine personnalisée pour le traitement du cancer est la surveillance de l’expression des gènes dans les tumeurs, par rapport aux tissus sains. À mon avis, une approche computationnelle révolutionnaire est la cartographie des réseaux de gènes (figure 1). En effet, des processus d’expression génique atypiques sont fréquemment associés aux cancers. Les réseaux de gènes rationalisent les interactions entre les gènes telles qu’observées dans les cellules. Cartographier ces réseaux est un moyen puissant d’identifier des cibles potentielles pour la thérapie génique, car elles apparaissent comme des anomalies dans les cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines.
L’identification d’un gène peut conduire à l’identification de cibles protéiques pertinentes, par exemple celles résultant de la transcription du gène identifié. Il est alors possible de concevoir de petites molécules ciblant ces protéines. Leurs structures 3D sont inestimables pour cette tâche lorsqu’elles sont connues expérimentalement. Si ce n’est pas le cas, elles peuvent être déduites par modélisation par homologie ou par des modèles d’intelligence artificielle, en utilisant AlphaFold [2] par exemple.
Analogues aux interactions entre gènes, les réseaux d’interactions protéine-protéine sont devenus une stratégie extrêmement précieuse. Cela est illustré, par exemple, par le logiciel MaSIF [3] : il construit un réseau reliant deux protéines si leur forme permet une reconnaissance moléculaire. Cela complète le potentiel de développement de médicaments anticancéreux personnalisés perturbant la reconnaissance présumée pathogène protéine-protéine ou les séquences protéiques adaptées à la thérapie génique.
Développer un traitement universel est extrêmement difficile car les tumeurs chez une même personne peuvent différer grandement les unes des autres. Les techniques computationnelles, en revanche, deviennent de plus en plus efficaces et permettent d’examiner de grandes quantités de données génétiques provenant de diverses malignités, permettant ainsi une thérapie génique personnalisée. Cependant, il existe un énorme fossé entre les modèles numériques d’une tumeur et la réalité : comment s’assurer que les traitements géniques sont effectivement délivrés aux cellules appropriées ? Ces traitements sont-ils sûrs ? Quels sont les pièges éthiques de telles thérapies ?
References:
[1] Rosenthal, S.B., Wright, S.N., Liu, S. et al. “Mapping the common gene networks that underlie related diseases.” Nat Protoc 18, 1745–1759 (2023). https://doi.org/10.1038/s41596-022-00797-1
[2] Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al. “Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold.” Nature 596, 583–589 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
[3] Gainza, P., Sverrisson, F., Monti, F. et al. “Deciphering interaction fingerprints from protein molecular surfaces using geometric deep learning.” Nat Methods 17, 184–192 (2020). https://doi.org/10.1038/s41592-019-0666-6